Особенности антикоагулянтной терапии при венозном тромбозе и хронической почечной недостаточности (обзор литературы)

• Каторкин С.Е.
• Мельников М.А.
• Кравцов П.Ф.
• Репин А.А

Резюме

Выбор антитромботической терапии для лечения пациентов с венозными тромбозами и нарушением функции почек предполагает особый подход ввиду повышенного риска как геморрагических, так и тромботических событий. Подбор терапии сложен из-за имеющегося нарушения функции почек. Улучшение качества и прогноза для жизни больных с хронической почечной недостаточностью в пожилом возрасте во многом зависит от корректной антикоагулянтной терапии современными препаратами.

В статье приведены данные нескольких исследований пациентов с тромбозом глубоких вен/тромбоэмболией легочной артерии, получавших терапию, в том числе ривароксабаном, где наряду с высоким антикоагулянтным эффектом анализируется его профиль безопасности в виде низких рисков кровотечений у пациентов высокого риска - с нарушением функции почек и "хрупких" больных.

Ключевые слова:острые венозные тромбозы; хроническая почечная недостаточность; антикоагулянтная терапия; прямые оральные антикоагулянты; ривароксабан; апиксабан; дабигатран; эдоксабан

Введение

Лечение венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), включающих острый тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), вместе с хронической почечной недостаточностью (ХПН) представляет актуальную клиническую проблему. Это обусловлено в первую очередь высокой распространенностью нарушения функции почек как в общей популяции пациентов, так и среди пациентов с ВТЭО. По данным систематического обзора и метаанализа 100 исследований с участием 6,9 млн пациентов, распространенность ХПН в мире составляет 13,4% [1]. Среди пациентов с ВТЭО доля больных со снижением фильтрационной функции почек <60 мл/мин/м² достигает 40% [2]. Согласно данным Российского регистра пациентов с ТЭЛА, почечная дисфункция [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/м²] наблюдается у каждого второго пациента, госпитализированного в стационар [3]. Одной из сложных проблем медикаментозной терапии у пациентов с ХПН является подбор антитромботической терапии, поскольку дисфункция тромбоцитов и нарушение ферментативного каскада коагуляции у данных пациентов приводят к увеличению риска как тромботических, так и геморрагических осложнений.

В регистре GARFIELD-VTE анализируются данные о более 10 000 пациентов с ВТЭО из 28 стран. Показано, что у пациентов со средней или тяжелой степенью ХПН увеличиваются риски рецидива ВТЭО на 40% [отношение рисков (ОР) 1,40, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,10-1,77], общей смертности - на 44% (ОР 1,44, 95% ДИ 1,21-1,73), больших кровотечений - на 40% (ОР 1,40, 95% ДИ 1,03-1,90) по сравнению с пациентами с умеренной ХПН или без нее.

По данным регистра СИРЕНА, наличие почечной дисфункции у пациентов с ТЭЛА ассоциируется с увеличением госпитальной летальности почти в 3,5 раза, причем риск смерти возрастает по мере снижения СКФ [3]. Снижение функции почек также может оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, приводя к увеличению концентрации препарата в крови, что необходимо учитывать при выборе дозировки препарата.

Высокую распространенность ХПН можно объяснить в том числе увеличением в популяции доли пожилых и людей старческого возраста в связи с повышением качества жизни и оказания медицинской помощи. В реальной клинической практике около половины пациентов с ВТЭО (40%) относятся к "хрупким" пациентам [4, 5]. "Хрупкость" определяется как сочетание сниженного клиренса креатинина (КлКр) ≤50 мл/мин, и/или возраста ≥75 лет, и/или массы тела ≤50 кг [6]. Сочетание "хрупкости" и ВТЭО также имеет неблагоприятный прогноз для пациента. По данным регистра RIETE, у таких больных наблюдалось повышение риска больших кровотечений в 2 раза и повышение риска рецидивов ВТЭО в 2 раза в первые 3 мес после события в сравнении с общей популяцией [5].

Таким образом, нарушение функции почек, в том числе у пожилых и "хрупких" пациентов, и связанные с этим сложности подбора антитромботической терапии стали стимулом для поиска новых подходов к лечению данной группы больных.

Влияние ХПН на гемостаз

У пациентов с ХПН происходят нарушения в гемостазе, обусловливающие развитие геморрагических и тромботических осложнений. При данном заболевании имеются патогенетические основания высокого риска кровотечений, которые развиваются в связи:

1) со снижением экспрессии рецепторов гликопротеина Ib, что становится причиной нарушения адгезии тромбоцитов к эндотелию сосуда [7-9];

2) с уменьшением экспрессии рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, провоцирующим нарушение агрегации тромбоцитов [10-12];

3) с нарушением способности тромбоцитов синтезировать аденозиндифосфат, тромбомодулин, тромбоксан А2, арахидоновую кислоту [13-15].

Параллельно развиваются изменения гемостаза, ведущие к тромботическим осложнениям, таким как усиление генерации тромбина, повышение фактора Виллебранда, тромбоцитарных везикул, которые выделяются активированными тромбоцитами и обладают прокоагулянтной активностью ввиду того, что имеют мембранные рецепторы к фактору свертывания Va [16, 17].

Взаимосвязь пожилого возраста и изменений гемостаза

С возрастом в системе гемостаза происходит множество изменений, а именно: увеличение содержания прокоагулянтных факторов (фибриногена, факторов свертывания VII, VIII) и одновременное повышение ингибиторов фибринолитической системы (ингибитора активатора плазминогена-1 и ингибитора фибринолиза), а также ухудшение реологических свойств крови, что приводит к риску тромботических осложнений [18, 19].

Возраст является важным фактором риска развития ВТЭО. 60% всех ВТЭО происходят в возрасте 65 лет и старше [20], а риск развития ТГВ до 10 раз выше у пациентов старше 75 лет по сравнению с более молодыми [18]. При этом возраст не только становится фактором развития ВТЭО, но и увеличивает вероятность кровотечений при антикоагулянтной терапии. По данным регистра RIETE, риск фатальных кровотечений у пациентов старше 75 лет выше в 2 раза по сравнению с более молодыми пациентами [21]. Более высокие риски крупных и жизнеугрожающих кровотечений у пациентов старческого возраста подтверждаются также результатами других исследований [19]. Увеличение риска развития геморрагических осложнений может происходить в том числе из-за сопутствующей терапии и нежелательных межлекарственных взаимодействий.

В связи с увеличением продолжительности жизни увеличивается число людей со старческой астенией, или "хрупкостью", которая характеризуется снижением физической активности и уменьшением массы тела. У "хрупких" пациентов изменения в системе гемостаза также приводят к увеличению риска как тромбозов, так и кровотечений вследствие длительной активацией системы гемостаза и одновременно повышенного содержания в крови С-реактивного белка, фибриногена, фактора VIII и D-димера [17, 22].

Таким образом, для пациентов с нарушением функции почек, а также пожилых и "хрупких" важно, чтобы назначенная терапия не только способствовала максимальной защите, но и имела доказанный профиль безопасности, что позволило бы говорить о благоприятном балансе "риск-польза".

Антикоагулянтная терапия у пациентов с ВТЭО и ХПН

Стандартной терапией при ТГВ нижних конечностей до недавнего времени было назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) с дальнейшим переходом на прием антагонистов витамина К (варфарин) до достижения показателя международного нормализированного отношения (МНО) выше 2,0, но не менее 5 дней для минимизации риска рецидива ТГВ и развития ТЭЛА. Для отмены НМГ рекомендовано достичь стабилизации показателя МНО 2-3 в течение 2 последовательных дней [20].

Антагонисты витамина К были единственными доступными оральными антикоагулянтами. Но их непредсказуемая фармакокинетика и вариабельность показателей МНО способствовали снижению эффективности терапии и повышению риска кровотечений. Это особенно актуально для пациентов пожилого возраста, когда сопутствующие заболевания и побочные действия медикаментозных средств еще больше увеличивают риск кровотечений [18]. Кроме того, прием варфарина может быть ассоциирован с кальцификацией почечных артерий, что ухудшает фильтрационную функцию почек и усиливает неблагоприятный прогноз [23]. Этот эффект объясняется тем, что варфарин, считаясь антагонистом витамина К, оказывает влияние не только на свертывающую систему крови, но также на синтез целого ряда функциональных внепеченочных витамин К-зависимых белков. В частности, карбоксилирование матриксного белка G1 (MGP), являющегося основным ингибитором кальцификации сосудов, проводится при индукции витамином К. При приеме антагонистов витамина К синтез активной формы MGP нарушается, что приводит к кальцификации интимы и медии сосудов [24]. НМГ обеспечивают более предсказуемое антикоагулянтное действие, но требуют парентерального введения, что ограничивает их длительное применение [25].

По сравнению с антагонистами витамина К и парентеральными антикоагулянтами прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) имеют несколько явных преимуществ, связанных с предсказуемой фармакодинамикой и наличием фиксированной дозы [25]. К таким препаратам относятся ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан.

Действие ПОАК было изучено в рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с ВТЭО, в каждом из которых сравнивалась терапия НМГ с последующим переходом на терапию антагонистов витамина К и терапию ПОАК. Метаанализ рандомизированных клинических исследований ПОАК продемонстрировал, что этот класс препаратов не менее эффективен в отношении снижения риска рецидивов ВТЭО, чем стандартная терапия НМГ/антагонистами витамина К, но, возможно, более безопасен с точки зрения риска развития кровотечений [26].

Результаты исследований EINSTEIN DVT/PE у всей популяции с венозными тромбоэмболиями показали, что терапия ривароксабаном сопровождалась снижением риска больших кровотечений на 46% (ОР 0,54, 95% ДИ 0,37-0,79; р=0,002) по сравнению с терапией эноксапарин/антагонисты витамина К и при этом не уступала по эффективности стандартной терапии (ОР 0,89, 95% ДИ 0,66-1,19; p<0,001) [27-29].

В исследовании RЕ-COVER I и II статистически значимая разница в эффективности (ОР 1,09, 95% ДИ 0,76-1,57) и риске больших кровотечений (ОР 0,73, 95% ДИ 0,48-1,11) при использовании дабигатрана и стандартной терапии не была выявлена [29, 30].

В исследовании AMPLIFY было зарегистрировано, что при сопоставимой эффективности (ОР 0,84, 95% ДИ 0,60-1,18; р<0,01), риск больших кровотечений при использовании апиксабана на 69% меньше (ОР 0,31; 95% ДИ 0,17-0,55; р<0,001) в сравнении со стандартной антикоагулянтной терапией НМГ/антагонистами витамина К [31].

В исследовании HOKUSAI с применением эдоксабана анализ подгрупп показал неменьшую эффективность по сравнению с терапией эноксапарин/варфарин у пациентов, его получавших (ОР 0,89, 95% ДИ 0,70-1,13; р<0,001). Эдоксабан и терапия НМГ/варфарин были также эквивалентны с точки зрения рисков больших кровотечений (ОР 0,84, 95% ДИ 0,59-1,21; р=0,35) [32].

Следует отметить, что нарушение функции почек само по себе является важным фактором при принятии решения о выборе тактики лечения ВТЭО.

Исследования с радиоактивной меткой показали, что после однократного приема внутрь около 92% варфарина выводится с мочой в виде метаболитов и только небольшое количество в неизмененном виде. В этой связи подбор дозы варфарина у пациентов с ХПН очень сложен [33]. Применение ПОАК у пациентов с нарушением функции почек имеет ряд отличий, обусловленных разностью фармакокинетики этих препаратов. Так, например, антагонисты Ха-фактора значительно меньше элиминируются почками (ривароксабан и апиксабан примерно на 1/3), чем дабигатран (на 80% выводится почечным путем) [20], что способствует снижению риска кумуляции лекарственного препарата и более высокому профилю безопасности у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и ХПН. При использовании дабигатрана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью время элиминации препарата увеличивалось в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Воздействие дабигатрана коррелирует со степенью почечной дисфункции: площадь под кривой концентрация/время AUC увеличивалась при легкой, средней и тяжелой почечной недостаточности соответственно в 1,5; 3,2 и 6,3 раза [34]. Эти особенности фармакокинетики ПОАК нашли отражение в ограничениях инструкций по применению лекарственных препаратов. Так, противопоказанием для приема ривароксабана и апиксабана является клиренс креатинина 15 мл/мин, для приема дабигатрана - 30 мл/мин [20].

Данные о лучшей безопасности ПОАК при умеренной ХБП были подтверждены в метаанализе, объединившем 8 рандомизированных клинических исследований ПОАК. Снижение риска крупных кровотечений при приеме ПОАК в сравнении с антагонистами витамина К у больных с КлКр <50 мл/мин составило 46%. Следует обратить внимание на относительно высокую гетерогенность результатов, характеризующих безопасность лечения. Наиболее существенным (на 78%) снижение риска больших кровотечений оказалось на фоне приема ривароксабана (ОР 0,22, 95% ДИ 0,06-0,78). Для апиксабана и дабигатрана снижение относительного риска рецидивов ВТЭО не было значимым у пациентов с КлКр менее 50 мл/мин и составило соответственно ОР 0,52 (95% ДИ 0,18-1,51) и ОР 1,29 (95% ДИ 0,41-4,10) (рис. 1) [35]. Подобные данные были получены в отдельном субанализе EINSTEIN DVT/PE у пациентов со сниженной фильтрационной функцией почек. Пациенты, имеющие КлКр 50-79 мл/мин и принимающие ривароксабан, имели меньший риск больших кровотечений (на 56%), а пациенты с КлКр 30-49 мл/мин - на 77% по сравнению с пациентами, принимающими терапию сравнения [36].

Однако оставался открытым вопрос о том, сохраняется ли профиль эффективности и безопасности ПОАК у "хрупких" пациентов. В специально спланированном объединенном анализе данных рандомизированных клинических исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE были оценены эффективность и безопасность ривароксабана у "хрупких" пациентов с ВТЭО. Критериями "хрупкости" пациентов являлись 3 основных показателя: возраст старше 75 лет, клиренс креатинина менее 50 мл/минуту и масса тела менее 50 кг [6].

В соответствии с этими критериями были отобраны 1573 "хрупких" пациента. Результаты проведенного субанализа показали снижение риска больших кровотечений на 73% в группе пациентов, принимающих ривароксабан (ОР 0,27, 95% ДИ 0,13-0,54; p=0,0011), при сопоставимом профиле эффективности (ОР 0,68, 95% ДИ 0,39-1,18; p>0,05). Чистая клиническая выгода как соотношение предотвращенных и случившихся неблагоприятных событий была статистически значима в пользу приема ривароксабана. В настоящее время нет данных об эффективности и безопасности апиксабана и дабигатрана в этой подгруппе пациентов (рис. 1).

Режим дозирования антикоагулянтов у пациентов с ВТЭО и нарушением функции почек

Наиболее высокий риск развития повторных событий приходится на первые недели после произошедшего ТГВ или ТЭЛА. По данным исследования J.D. Douketis et al., в котором наблюдался 1021 пациент после перенесенного ВТЭО, 72% рецидивов произошли в течение первых

3 нед [37]. Это подтверждают также данные метаанализа B.L. Limone et al., в котором была показана наиболее высокая вероятность развития рецидивов ВТЭО в первые 3-4 нед после перенесенного события, что требует интенсивной антикоагулянтной терапии в этот период [38].

Важно отметить, что режим дозирования ривароксабана для пациентов с ВТЭО разработан для обеспечения защиты пациента с первого дня и в течение всего курса, включая 3 нед самого высокого риска рецидива ВТЭО, и предполагает прием препарата в течение 21 дня по 15 мг 2 раза в сутки, с дальнейшим однократным приемом 20 мг в течение 6 мес. После как минимум 6 мес лечения ТГВ и/или ТЭЛА рекомендованная доза ривароксабана составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки в зависимости от индивидуального соотношения риска рецидива ТГВ или ТЭЛА и риска кровотечений [20, 23, 39].

При назначении ривароксабана пациентам с ВТЭО и средней (КлКр 30-49 мл/мин) или тяжелой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек рекомендованная доза составляет 15 мг 2 раза в день на протяжении первых 3 нед и не требует коррекции. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата составит 20 мг 1 раз в день, возможно предусмотреть снижение дозы до 15 мг 1 раз в день, если риск возникновения кровотечения выше риска рецидивов ВТЭО (рекомендации основаны на фармакокинетическом моделировании и не изучались в клинических исследованиях). Если рекомендуемая доза составляет 10 мг в день, у пациентов с КлКр менее 50 мл/мин коррекция дозы не требуется (рис. 2) [40].

Точное следование рекомендациям лечащего врача является неотъемлемой частью обеспечения эффективной терапии. Пожилые пациенты склонны к нерегулярному приему лекарственных препаратов вследствие развития возрастных когнитивных нарушений [41]. Возможность однократного приема препарата может иметь важное значение в соблюдении комплаенса и снижении риска ошибок при приеме [42].

Заключение

Ведение пациента с ВТЭО и нарушением функции почек требует особого внимания и подхода, поскольку данные больные имеют повышенный риск как геморрагических, так и тромботических осложнений. При выборе антикоагулянтной терапии для лечения пациента с ХПН необходимо ориентироваться в том числе на фармакокинетические особенности лекарственных препаратов. Только 33% дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками, что делает этот препарат более предпочтительным вариантом лечения у пациентов с ХПН. В исследованиях EINSTEIN DVT/PE ривароксабан показал благоприятное соотношение профилей эффективности и безопасности у пациентов с нарушенной функцией почек, а также у особой категории "хрупких" больных, что позволяет врачам с уверенностью использовать данный препарат для лечения и длительной профилактики тромботических осложнений даже у пациентов высокого риска.

Литература

1. Hill N.R., Fatoba S.T., Oke J.L., et al. Global Prevalence of Chronic Kidney Disease - A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016; 11 (7): e0158765. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158765

2. Böttger B., Wehling M., Bauersachs R.M., et al. Prevalence of renal insufficiency in hospitalised patients with venous thromboembolic events: a retrospective analysis based on 6,725 VTE patients. Thrombosis Research. 2014; 134 (5): 1014-1019. DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2014.09.003

3. Мензоров М.В., Филимонова В.В., Эрлих А.Д. и др. Почечная дисфункция у пациентов с тромбоэмболией лёгочной артерии по данным регистра СИРЕНА. Российский кардиологический журнал. 2021; 26 (S2): 4422. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4422

4. Goto S., Haas S., Ageno W., et al. Assessment of Outcomes Among Patients With Venous Thromboembolism With and Without Chronic Kidney Disease. JAMA Network Open. 2020; 3 (10): e2022886. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.22886

5. Trujillo-Santos J., Beroiz P., Moustafa F., et al. Rivaroxaban or apixaban in fragile patients with acute venous thromboembolism. Thrombosis Research. 2020; 193: 160-165. DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.06.035

6. Prins M.H., Lensing A.W.A., Bauersachs R., et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thrombosis Journal. 2013; 11: 21. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-9560-11-21

7. Clarke M.J., Hopewell S., Juszczak E., et al. Compression stockings for preventing deep vein thrombosis in airline passengers. Cochrane Database System Rev. 2006; 2: 25-28. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.cd004002.pub2

8. Castillo R., Lozano T., Escolar G., et al. Defective platelet adhesion on vessel subendothelium in uremic patients. Blood. 1986; 68: 337-342. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.v68.2.337.bloodjournal682337

9. Sloand E.M., Sloand J.A., Prodouz K., et al. Reduction of platelet glycoprotein Ib in uremia. British Journal of Haematology. 1991; 77: 375-381. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1991.tb08587.x

10. Lindahl T.L., Lundahl J., Netre C., Egberg N. Studies of the platelet fibrinogen receptor in Glanzmann patients and uremic patients. Thrombosis Research. 1992; 67: 457-466. DOI: https://doi.org/10.1016/0049-3848(92)90275-f

11. Gawaz M.P., Dobos G., Spath M., et al. Impaired function of platelet membrane glycoprotein IIb/IIIa in end-stage renal disease. Journal of the American Society of Nephrology. 1994; 5 (1): 36-46. DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.V5136

12. Sreedhara R., Itagaki I., Hakim R.M. Uremic patients have decreased shear-induced platelet aggregation mediated by decreased availability of glycoprotein IIb/IIa receptors. American Journal of Kidney Diseases. 1996; 27 (3): 355-364. DOI: https://doi.org/10.1016/s0272-6386(96)90358-3

13. Di Minno G., Martinez J., McKean M.L., et al. Platelet dysfunction in uremia: multifaceted defect partially corrected by dialysis. American Journal of Medicine. 1985; 79 (5): 552-559. DOI: https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)45901-5

14. Eknoyan G., Brown C.H.D. Biochemical abnormalities of platelets in renal failure: evidence for decreased platelet serotonin, adenosine diphosphate and Mg-dependent adenosine triphosphatase. American Journal of Nephrology. 1981; 1: 17-23. DOI: https://doi.org/10.1159/000166482

15. Walkowiak B., Pawlowska Z., Michalak E., Cierniewski C.S. Expression of fibrinogen receptors on platelets of uremic patients is correlated with the content of GP IIb and plasma level of creatinine. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 1994; 71: 164-168. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0038-1646607

16. Bonomini M., Dottori S., Amoroso L., et al. Increased platelet phosphatidylserine exposure and caspase activation in chronic uremia. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2004; 2 (8): 1275-1281. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2004.00837.x

17. Ando M., Iwata A., Ozeki Y., et al. Circulating platelet-derived microparticles with procoagulant activity may be a potential cause of thrombosis in uremic patients. Kidney International. 2002; 62 (5): 1757-1763. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00627.x

18.  Tschan S., Bolliger D. Coagulation and Aging: Implications for the Anesthesiologist. Current Anesthesiology Reports. 2021; 11: 387-395. DOI: https://doi.org/10.1007/s40140-021-00498-7

19. Galdi F., Pedone C., Incalzi R.A. Thromboembolic disease: a geriatric syndrome. Journal of Gerontology and Geriatrics. 2021; 69: 68-78. DOI: https://doi.org/10.36150/2499-6564-437

20. Kakkos S.K., Gohel M., Baekgaard N., et al. European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2021 Clinical Practice Guidelines on the Management of Venous Thrombosis. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2021; 61 (1): 9-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2020.09.023

21. Nieto J.A., Solano R., Ruiz-Ribo M.D., et al. Fatal bleeding in patients receiving anticoagulant therapy for venous thromboembolism: findings from the RIETE registry. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2010; 8 (6): 1216-1222. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.03852.x

22. Walston J., McBurnie M.A., Newman A., et al. Cardiovascular Health Study. Frailty and activation of the inflammation and coagulation systems with and without clinical comorbidities: results from the Cardiovascular Health Study. Archives of Internal Medicine. 2002; 162 (20): 2333-2341. DOI: https://doi.org/10.1001/archinte.162.20.2333

23. Mazzolai L., Ageno W., Alatri A., et al. Second consensus document on diagnosis and management of acute deep vein thrombosis: updated document elaborated by the ESC Working Group on aorta and peripheral vascular diseases and the ESC Working Group on pulmonary circulation and right ventricular function. European Journal of Preventive Cardiology. 2021; 29 (8): 1248-1263. DOI: https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwab088

24. Shioi A., Morioka T., Shoji T., et al. The Inhibitory Roles of Vitamin K in Progression of Vascular Calcification. Nutrients. 2020; 12 (2): 583. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12020583

25. Bauersachs R.M. Use of anticoagulants in elderly patients. Thrombosis Research. 2012; 129 (2): 107-115. DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2011.09.013

26. Van der Hulle T., Koolman J., den Exter P.L., et al. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2014; 12 (3): 320-328. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.12485

27. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B., et al. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. New England Journal of Medicine. 2010; 363 (26): 2499-2510. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa1007903

28. Büller H.R., Prins M.H., Lensing A.W.A., et al. The EINSTEIN-PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. New England Journal of Medicine. 2012; 366 (14): 1287-1297. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa1113572

29. Schulman S., Kakkar A.K., Goldhaber S.Z., et al. RE-COVER II Trial Investigators: Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014; 129 (7): 764-772. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.v124.21.594.594

30. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. New England Journal of Medicine. 2009; 361: 2342-2352. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvn.2010.03.002

31. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. New England Journal of Medicine. 2013; 369: 799-808. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2013.11.011

32. Hokusai-VTE Investigators, Buller H.R., Decousus H., et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. New England Journal of Medicine. 2013; 369 (15): 1406-1415. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa1306638

33. Miners J.O., Yang X., Knights K.M., Zhang L. The role of the kidney in drug elimination: transport, metabolism, and the impact of kidney disease on drug clearance. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2017; 102 (3): 436-449. DOI: https://doi.org/10.1002/cpt.757

34. Stangier J., Rathgen K., Stähle H., Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clinical Pharmacokinetics. 2010; 49 (4): 259-268. DOI: https://doi.org/10.2165/11318170-000000000-00000

35. Geldhof V., Vandenbriele C., Verhamme P., Vanassche T. REVIEW Open Access Venous thromboembolism in the elderly: efficacy and safety of non-VKA oral anticoagulants. Thrombosis Journal. 2014; 1: 645-658. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-9560-12-21

36. Bauersachs R.M., Lensing A.W.A., Prins M.H., et al. Rivaroxaban versus enoxaparin/vitamin K antagonist therapy in patients with venous thromboembolism and renal impairment. Thrombosis Journal. 2014; 12: 25. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-9560-12-25

37.  Douketis J.D., Foster G.A., Crowther M.A., et al. Clinical risk factors and timing of recurrent venous thromboembolism during the initial 3 months of anticoagulant therapy. Archives of Internal Medicine. 2000; 160 (22): 3431-3436. DOI: https://doi.org/10.1001/archinte.160.22.3431

38.  Limone B.L., Hernandez A.V., Michalak D., et al. Coleman timing of recurrent venous thromboembolism early after the index event: a meta-analysis of randomized controlled trials. Thrombosis Research. 2013; 132 (4): 420-426. DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2013.08.003

39. Konstantinides S.V. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой легочной эмболии, разработанные в сотрудничестве с Европейским респираторным обществом (ERS), 2019. Российский кардиологический журнал. 2020; 25 (8): 3848. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3848

40.  Escolar G., Carne X., Arellano-Rodrigo E. Dosing of rivaroxaban by indication: getting the right dose for the patient. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2015; 11 (10): 1665-1677. DOI: https://doi.org/10.1517/17425255.2015.1085022

41. Качковский М.А., Краснослободская О.В. Приверженность медикаментозной терапии больных с фибрилляцией предсердий. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2010; 448: 229-233.

42. Coleman C.I., Roberts M.S., Sobieraj D.M., et al. Effect of dosing frequency on chronic cardiovascular disease medication adherence. Current Medical Research and Opinion. 2012; 28 (5): 669-680. DOI: https://doi.org/10.1185/03007995.2012.677419