Объективный контроль эффективности терапии трофических нарушений кожи при хронической венозной недостаточности нижних конечностей

• Богачев В.Ю.
• Болдин Б.В.
• Туркин П.Ю.
• Варич Г.А.
• Семенков А.В.
• исследовательская группа VAP-PRO-C4

Резюме

Объективный контроль изменений при индуративном целлюлите и липодерматосклерозе, а также корреляция этих состояний с другими веноспецифическими симптомами, вызванными хронической венозной недостаточностью (ХВН), является малоизученной, но вместе с тем актуальной проблемой.

Цель исследования - оценить эффективность комбинированной компрессионной и фармакологической терапии у пациентов с ХВН нижних конечностей клинических классов C4а и C4b по СЕАР в рутинной клинической практике.

Материал и методы. В проспективное наблюдательное исследование был включен 381 пациент с ХВН С4a, b по СЕАР, которые в течение 6 мес получали комбинированное консервативное лечение. В качестве базисной терапии применялась стандартизированная компрессия с фармакологической флеботропной поддержкой (микронизированная очищенная флавоноидная фракция - МОФФ). Эффективность проводимого лечения оценивали на основании динамики веноспецифических симптомов. Для этого использовали визуальные аналоговые шкалы (ВАШ), классификацию СЕАР с приложением Venous Clinical Severity Score (VCSS), а также специфический опросник для оценки качества жизни (CIVIQ-14). Для объективной оценки состояния мягких тканей в зоне нарушенной трофики у всех пациентов измеряли толщину подкожно-жировой клетчатки с помощью ультразвукового исследования. У 55 пациентов дополнительно использовали дюрометрию, а у 60 - курвиметрию.

Результаты. Из 381 пациента, первоначально включенных в исследование, его полностью завершили 365 человек. Через 6 мес лечения отмечено значимое улучшение толщины подкожно-жировой клетчатки, данных VCSS и ВАШ (все оцениваемые параметры p<0,001). Количество пациентов с C4b клиническим классом уменьшилось на 6,9% в сравнении с исходным уровнем. Кроме этого, отмечено значимое уменьшение границ зоны трофических расстройств (p<0,001), плотности кожных покровов (p=0,002). Констатировано значимое улучшение показателей качества жизни CIVIQ-14 scores (p<0,001). Каких-либо побочных реакций, потребовавших отказа от продолжения лечения, не выявлено.

Заключение. Комбинированная консервативная терапия, включающая компрессию и прием МОФФ, в наблюдаемой группе пациентов значимо улучшает состояние кожи и мягких тканей у пациентов с ХВН С4a, C4b по СЕАР. При этом динамика веноспецифических симптомов находится в прямой корреляционной связи с состоянием кожи и подкожной клетчатки, оцениваемым с помощью инструментальных методов, что может быть использовано в реальной клинической практике.

Регистрационный номер исследования: ClinicalTrials.gov identifier, NCT04138576.

Ключевые слова:индуративный целлюлит; липодерматосклероз; хроническая венозная недостаточность; МОФФ; Детралекс

Введение

Трофические нарушения кожи в виде гиперпигментации, экземы и липодерматосклероза служат признаками хронической венозной недостаточности (ХВН) С4 клинического класса по международной классификации СЕАР. Согласно метаанализу эпидемиологических исследований, данный класс ХВН регистрируется у 4% взрослого населения индустриально развитых стран [1]. Коррекцию этой патологии проводят либо с помощью консервативных мероприятий, либо путем хирургической интервенции. При этом большинство специалистов считают, что даже при использовании малоинвазивных хирургических технологий целесообразно предварительно улучшить состояние кожи и подкожно-жировой клетчатки (ПЖК) на пораженной нижней конечности [2-5]. С этой целью применяют компрессионную терапию, системное и местное медикаментозное лечение. Для оценки эффективности лечебных мероприятий проводят мониторинг флебологического статуса путем периодического контроля клинического класса по СЕАР, а также с помощью болезнь-специфических опросников и шкал, таких как визуальная аналоговая шкала (ВАШ), VCSS (Venous Clinical Severity Score), CIVIQ (веноспецифический опросник по качеству жизни), AVVQ (Aberdeen Varicose Vein Questionnaire) и др. Известным недостатком этих шкал является значительная доля субъективизма со стороны как пациента, так и врача [6-9].

В ходе проспективного наблюдательного мультицентрового исследования (ClinicalTrials.gov identifier, NCT04138576), проведенного в 7 клинических центрах, дополнительно осуществлялся объективный инструментальный контроль состояния кожи и подкожной клетчатки в период лечения у пациентов с ХВН С4a, C4b клинических классов по СЕАР. Результаты этой работы представлены в данной публикации.

Материал и методы

В проспективное наблюдательное мультицентровое исследование (ClinicalTrials.gov identifier, NCT04138576) включен 381 пациент 18 лет и старше с первичной ХВН С4a, C4b по CEAP. Этим больным была назначена стандартизированная компрессионная терапия 2-го класса (RAL-стандарт) в сочетании с приемом микронизированной очищенной флавоноидной фракции (МОФФ) в суточной дозе 1000 мг. Наряду с этими рекомендациями каждому конкретному больному врач имел право предложить какие-либо местные лекарственные формы.

Принципиальным критерием включения в исследование, направленным на объективную оценку возможностей консервативной терапии, являлся факт отсутствия хирургического вмешательства на венах нижних конечностей в течение всего периода наблюдения. Соблюсти требование позволили карантинные мероприятия, связанные с пандемией COVID-19. Критериями исключения служили C0-C3 и C5-C6 клинические классы по СЕАР, заболевания периферических артерий с лодыжечно-плечевым индексом <0,9, лимфедема, вторичные формы хронических заболеваний вен, сосудистые мальформации и инфекционное поражение кожных покровов нижних конечностей.

Протокол исследования полностью выполнили 356 пациентов. Из них у 60 больных (60 нижних конечностей) наряду с оценкой флебологического статуса с помощью стандартных инструментов, таких как классификация СЕАР с ее приложениями (Venous Clinical Severity Score/VCSS), 10 см визуальная аналоговая шкала (ВАШ) и болезнь-специфический опросник (CIVIQ-14), было проведено дополнительное исследование зоны трофических нарушений кожи с помощью дюрометрии, курвиметрии и ультразвукового исследования (УЗИ) [10, 11].

Дюрометрия по Шору представляет известный способ измерения твердости различных материалов методом вдавливания. Принцип действия твердомера-дюрометра основан на внедрении легкоподвижного стального стержня (индентора) в исследуемый участок кожи при полном контакте с ней измерительной площадки (ножки прибора). Перемещение индентора отсчитывается по шкале дюрометра. Чем выше твердость, тем меньше внедрение индентора в образец и выше значение твердости; чем меньше твердость, тем больше внедрение индентора в образец и ниже значение твердости. Очевидно, что индурация и липодерматосклероз характеризуются более высокими значениями дюрометрических единиц Шора по сравнению со здоровой кожей. В данном исследовании дюрометрию выполняли на 5 разных участках пораженной кожи и фиксировали среднее значение.

Курвиметрию (от лат. curvus - изогнутый" + др.-греч. μέτρον - мера) с помощью одноименного прибора традиционно используют в топографии для измерения длины извилистых линий. Известно, что изменения длины внешней границы трофических нарушений кожи находятся в прямой пропорции от изменения их площади. Для проведения этого исследования на голень наматывали прозрачную полиэтиленовую пленку, на которую с помощью маркера наносили границы оцененных визуально и пальпаторно трофических нарушений.

УЗИ с измерением толщины и определения наличия отека подкожно-жировой клетчатки проводили в центре трофических нарушений.

Субъективные показатели качества жизни фиксировали как сумму баллов опросника CIVIQ-14. Показатели дюрометрии и курвиметрии вычисляли как среднее арифметическое результатов измерений, представленных в исходных данных.

Для оценки корреляции между объективными показателями состояния мягких тканей и другими проявлениями ХВН (табл. 1) вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rho) и уровень значимости проведенного теста p (тестируемая гипотеза - отличие rho от нуля). Для статистического анализа использовался пакет статистических программ R версии 3.6.3.

Результаты

Из 381 первоначально отобранного больного наблюдательное исследование, согласно протоколу, завершили 365 пациентов. Характеристики больных представлены в табл. 2.

Выбывание из исследования было обусловлено не проблемами, возникшими в ходе лечения, а невозможностью выполнения протокольных требований на фоне пандемии COVID-19. Регламент и продолжительность лечения в каждом конкретном случае определял лечащий врач. Варианты регламента и продолжительности лечения представлены в табл. 3.

В табл. 4 отражены изменения веноспецифических жалоб до начала лечения и через 6 мес после него. Обращает на себя внимание увеличение глобального индекса качества жизни на 22,4±16,5%. С точки зрения объективных показателей было отмечено уменьшение толщины подкожно-жировой клетчатки на 2,5±4,5 мм (p<0,001), сокращение длины границы трофических нарушений на 6,9±13,4 см (p<0,001), а также снижение плотности мягких тканей на 3,9±9,3 ед. Шора (p=0,002) (табл. 5).

Корреляция объективных и субъективных проявлений представлена в табл. 6.

Обсуждение

Данные, приведенные в табл. 3, демонстрируют, что в качестве базового метода лечения пациентов с С4 СЕАР использована комбинация компрессионной терапии с приемом МОФФ. Местная терапия в различных ее вариациях носила кратковременный спорадический характер, и она не могла повлиять на конечные результаты в исследовании.

Полученные данные (см. табл. 3) демонстрируют, что произошло снижение количества пациентов, принимающих МОФФ, с 77,0% через 3 мес после начала лечения до 67,7% по завершению периода наблюдения. При этом приверженность к компрессионной терапии оставалась на стабильно высоком уровне. Эти данные полностью совпадают с результатами других исследований, демонстрирующих, что по мере увеличения клинического класса хронических заболеваний вен (ХЗВ) соблюдение компрессионного режима пациентами становится более стабильным. Так, если при начальных формах ХЗВ компрессионный режим в течение года соблюдают от 15 до 46% пациентов, то при тяжелых формах заболевания приверженность достигала 70% и более [12-14]. Не вызывает удивления и достаточно высокая эффективность комбинированного (компрессия и МОФФ) лечения, проявившаяся в значимом уменьшении как субъективных, так и объективных проявлений ХВН [15-19]. Ценность полученных в этом исследовании данных заключается в том, что впервые у пациентов с ХВН С4а, C4b по CEAP была оценена эффективность комбинированного лечения в рутинной практике, результаты которой нередко значительно отличаются от результатов рандомизированных клинических исследований.

Наибольшее количество положительных, хотя и слабых, но статистически значимых корреляционных связей (p<0,05) продемонстрировала толщина ПЖК, измеренная с помощью УЗИ. Единственным показателем, с которым со стороны ПЖК была отмечена слабая (p=0,2294), близкая к нулю корреляция, оказалась выраженность экссудации.

Площадь поражения положительно коррелировала с глобальным индексом качества жизни и экссудацией (p<0,05), а плотность кожи - только с болью и чувством жжения (p<0,05). Из субъективных симптомов наиболее сильной и клинически значимой оказалась корреляция между изменением интенсивности боли по ВАШ и глобальным индексом качества жизни. Данный факт позволяет предполагать доминирующее влияние болевого синдрома на качество жизни пациента.

Согласно полученным данным, результаты УЗИ имели большее количество положительных, статистически значимых корреляционных связей с веноспецифическими симптомами у пациентов с ХВН С4 класса по СЕАР. Вместе с тем все они были слабыми, что не позволяет делать какие-либо убедительные выводы. Дюрометрия и курвиметрия использовались у маленькой группы пациентов (n=55 и n=60 соответственно), что не могло не отразиться на определении корреляционных связей. В то же время очевидно, что в реальной клинической практике более востребованы простые недорогие и легко воспроизводимые методы, которые врач может использовать непосредственно во время приема. Для оценки объективности методов курвиметрии и дюрометрии требуется проведение дополнительных исследований для оценки их чувствительности и специфичности в отношении мониторинга состояния кожи и подкожной клетчатки при ХВН.

Ограничением данного исследования следует признать его наблюдательный характер со всеми возможными систематическими ошибками; маленькую выборку центров и пациентов, для которых были использованы, отраженные в новых европейских рекомендациях 2020 г., но не валидированные и не стандартизированные дюрометрия и курвиметрия.

Заключение

У пациентов с ХВН С4a, C4b по СЕАР при комбинированном консервативном лечении, заключающемся в компрессионной и системной медикаментозной терапии длительностью до 6 мес, отмечалось значимое улучшение состояния кожи и ПЖК голени, а также других показателей, отражающих качество жизни. Кроме того, получена статистически значимая положительная корреляция между качественным улучшением состояния мягких тканей голени и жалобами пациента, среди которых доминировал болевой синдром.

Курвиметрию, дюрометрию и УЗИ следует признать перспективными методами исследования для более широкого использования в рутинной клинической практике с целью объективного мониторинга трофических нарушений при ХВН.

Литература

1. Salim S., Machin M., Patterson B.O., et al. Global epidemiology of chronic venous disease: a systematic review with pooled prevalence analysis. Annals of Surgery. 2021; 274 (6): 971-976. DOI: https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000004631

2. Gillespie D. Venous ulcer diagnosis, treatment, and prevention of recurrences. Journal of Vascular Surgery. 2010; 52 (5): 8S-14S. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2010.05.068

3. Rabe E., Pannier F. Societal costs of chronic venous disease in CEAP C4, C5, C6 disease. Phlebology. 2010; 25 (Suppl 1): 64-67. DOI: https://doi.org/10.1258/phleb.2010.010s09

4. Whiteley M. First Letter regarding the role of radical surgery in the management of CEAP C5/6 and lipodermatosclerosis. Phlebology. 2016; 31 (10): 769-769. DOI: https://doi.org/10.1177/0268355516660657

5. Martis G., Laczik R. The role of radical surgery in the management of CEAP C5/6 and lipodermatosclerosis. Phlebology. 2016; 31 (10): 753-768. DOI: https://doi.org/https://doi.org/10.1177/0268355516652011

6. Rutherford R.B., Padberg F.T. Jr., Comerota A.J., et al. Venous severity scoring: an adjunct to venous outcome assessment. Journal of Vascular Surgery. 2000; 31 (6): 1307-1312. DOI: https://doi.org/10.1067/mva.2000.107094

7. Launois R., Mansilha A., Jantet G. International psychometric validation of the Chronic Venous Disease quality of life Questionnaire (CIVIQ-20). European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2010; 40 (6): 783-789. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2010.03.034

8. Launois R., Le Moine J.G., Lozano F.S., Mansilha A. Construction and international validation of CIVIQ-14 (a short form of CIVIQ-20), a new questionnaire with a stable factorial structure. Quality of Life Research. 2012; 21 (6): 1051-1058. DOI: https://doi.org/10.1007/s11136-011-0008-3

9. Kuet M.L., Lane T.R., Anwar M.A., Davies A.H. Comparison of disease-specific quality of life tools in patients with chronic venous disease. Phlebology. 2014; 29 (10): 648-653. DOI: https://doi.org/10.1177/0268355513501302

10. Rabe E., Agus G., Roztocil K. Analysis of the effects of micronized purified flavonoid fraction versus placebo on symptoms and quality of life in patients suffering from chronic venous disease: from a prospective randomized trial. International Angiology. 2015; 34 (5): 428-436.

11. Nicolaides A., Kakkos S., Baekgaard N., et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines According to Scientific Evidence. Part I. International Angiology. 2018; 37 (3): 181-254. DOI: https://doi.org/0.23736/S0392-9590.18.03999-8

12. Nicolaides A., Kakkos S., Baekgaard N., et al. Management of Chronic Venous Disorders of the Lower Limbs - Guidelines According to Scientific Evidence - Part II (Chapters 4, 9-18) International Angiology. 2020; 39 (3): 175-240. DOI: https://doi.org/10.23736/S0392-9590.20.04388-6

13. Raju S., Hollis K., Neglen P. Use compression stockings in chronic venous disease: Patient compliance and efficacy. Annals of Vascular Surgery. 2007; 21 (6): 790-795. doi: 10.1016/j.avsg.2007.07.014

14. Ziaja D., Kocełak P., Chudek J., Ziaja K. Compliance with compression stockings in patients with chronic venous disorders. Phlebology. 2011; 26 (8): 353-360. DOI: https://doi.org/10.1258/phleb.2010.010086

15. Савельев В.С., Покровский А.В., Сапелкин С.В. и др. Микронизированный диосмин (Детралекс) при лечении трофических язв венозной этиологии - Европейский опыт. Ангиология и сосудистая хирургия. 2006; 12 (3): 53-59. 

16. Савельев В.С., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хронические заболевания вен в Российской Федерации. Результаты международной исследовательской программы VEIN CONSULT. Флебология. 2010; 4 (3): 9-12.  

17. Kakkos S.K., Nicolaides A.N. Efficacy of micronized purified flavonoid fraction (Daflon®) on improving individual symptoms, signs and quality of life in patients with chronic venous disease: a systematic review and meta-analysis of randomized double-blind placebo-controlled trials. International Angiology. 2018; 37 (2): 143-154. DOI: https://doi.org/10.23736/S0392-9590.18.03975-5

18. Mansilha A., Sousa J. Pathophysiological mechanisms of chronic venous disease and implications for venoactive drug therapy. International Journal of Molecular Sciences. 2018; 19 (6): 1669. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms19061669

19. Bogachev V., Boldin B., Turkin P., et al. on behalf of the VAP-PRO-C4 Study Investigators Group. Micronized purified flavonoid fraction-based conservative treatment of chronic venous disease in a real-world setting. Future Cardiology. 2022; 18 (10): 777-785. DOI: https://doi.org/10.2217/fca-2022-0026